抗體工程藥物的發(fā)展歷程及種類

zui近，小編想了解一些關(guān)于抗體偶聯(lián)藥物和融合蛋白藥物的區(qū)別，偶然的機(jī)會(huì)找到了甄永蘇、邵榮光主編的《抗體工程藥物》一書?，F(xiàn)將其中關(guān)于抗體工程藥物的發(fā)展由來與大家分享，已理清抗體藥物的來龍去脈。

1、抗體作為治療劑

抗體是一種由抗原誘導(dǎo)、淋巴細(xì)胞（漿細(xì)胞）合成與分泌的、具有特殊氨基酸序列的免疫球蛋白分子。抗體可與細(xì)菌、病毒或毒素等抗原結(jié)合，通過下列3種或其中一種方式中和與除去有害物質(zhì)：一是直接使抗原失去活性；二是使免疫效應(yīng)細(xì)胞將其吞噬并加以破壞；三是使抗原表面弱化從而易于受補(bǔ)體破壞?？贵w作為治療劑的研究已經(jīng)歷了一個(gè)世紀(jì)。Ehrlich提出的側(cè)鏈學(xué)說為免疫學(xué)與免疫療法奠定了基礎(chǔ)。他認(rèn)為，細(xì)胞的表面具有特異性受體分子（或稱側(cè)鏈），這些側(cè)鏈僅與毒素分子中特定的基團(tuán)結(jié)合；如果細(xì)胞與毒素結(jié)合后能存活下來，將會(huì)產(chǎn)生過量的側(cè)鏈，部分的側(cè)鏈釋放至血液中，即為抗毒素，這就是現(xiàn)在所稱的抗體。Ehrlich研究利用有機(jī)砷化合物治療梅毒，在化學(xué)療法領(lǐng)域引入了“魔彈”一詞，更強(qiáng)化了特異性療法的策略與目標(biāo)。早在1895年，Hericourt和Richet報(bào)告將癌細(xì)胞注入動(dòng)物體內(nèi)，取其產(chǎn)生的抗血清，用于治療癌癥病人，患者癥狀得到明顯改善。在20世紀(jì)初期，不少研究者重復(fù)上述試驗(yàn)，未能得到確定的療效，有時(shí)甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。后來的研究發(fā)現(xiàn)，抗血清含有為數(shù)眾多的各種不同抗體的混合物，這些抗體分別針對(duì)癌細(xì)胞表面不同的抗原，而這些抗原同時(shí)也存在于正常組織細(xì)胞，因此，抗體與正常組織的交叉反應(yīng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。長(zhǎng)期以來，抗血清用于中和外源性毒素如蛇毒等有效，但未能應(yīng)用于腫瘤和其他疾病的治療。

2、單克隆抗體

1975年Köhler和Milstein報(bào)告用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體（monoclonal antibody, MAb），單克隆抗體的特異性高，性質(zhì)均一，易于大量生產(chǎn)。通過細(xì)胞工程可以在體外定向地制備各種各樣的單克隆抗體，這在抗體生產(chǎn)中是具有劃時(shí)代意義的進(jìn)展。而特別重要的是單克隆抗體對(duì)相應(yīng)抗原具有高度的特異性以及抗體分子的均質(zhì)性，可大大降低在體內(nèi)與正常組織的交叉反應(yīng)，為利用抗體治療疾病，特別是治療腫瘤帶來了新的希望。當(dāng)時(shí)有人稱之為“魔彈”，期望單克隆抗體可以靶向攻擊致病細(xì)胞或病原體而不產(chǎn)生毒副作用。近20年來，單克隆抗體在疾病診斷方面得到廣泛應(yīng)用，在疾病治療方面盡管遇到不少障礙，仍取得突破性的進(jìn)展。為便于區(qū)別，此前以抗原免疫動(dòng)物獲得抗血清途徑制備的抗體則稱為多克隆抗體（polyclonal antibody），或稱常規(guī)抗體（conventional antibody）。

3、基因工程抗體

由于用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體多為鼠源性，在人體可引起人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)，限制了單克隆抗體作為治療劑在人體內(nèi)的應(yīng)用。為克服鼠源性單克隆抗體的異源性反應(yīng)，在20世紀(jì)80年代中期研究者探索以基因工程方法改造鼠源性單克隆抗體，制備人源化抗體（humanized antibody），如將鼠源Ig的可變區(qū)與人Ig的恒定區(qū)拼接而成的嵌合抗體或?qū)⑹驣g可變區(qū)的CDR區(qū)置換到人Ig中所構(gòu)成的改形抗體。同時(shí)，考慮到用完整抗體治療實(shí)體性腫瘤，其分子過大，難以穿透細(xì)胞外間隙進(jìn)入腫瘤深部，因而采用基因工程方法使抗體分子小型化，如單鏈抗體（scFv），diabody，minibody等?？贵w庫技術(shù)的建立和發(fā)展，可通過基因工程方法在原核細(xì)胞體系直接克隆到特異性抗體的基因，大大促進(jìn)了新型基因工程抗體的制備與研究開發(fā)，以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程已成為促進(jìn)抗體藥物發(fā)展的關(guān)鍵性技術(shù)（如下表）。

4、免疫偶聯(lián)物與融合蛋白

抗體的分子結(jié)構(gòu)與功能具有兩重性，一是與抗原的特異性結(jié)合，由可變區(qū)完成；二是與抗原結(jié)合后激發(fā)的效應(yīng)功能，由恒定區(qū)完成。為了提高抗體藥物特別是治療腫瘤抗體藥物的效應(yīng)功能，加強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，人們常用效應(yīng)分子或稱“彈頭”物質(zhì)通過化學(xué)方法與抗體連接，制成免疫偶聯(lián)物（immunoconjugate）。利用抗體的特異性，作為導(dǎo)向載體；利用“彈頭”殺傷腫瘤靶細(xì)胞。用作“彈頭”的物質(zhì)主要有3類，即放射性核素、*藥物與毒素。這些“彈頭”物質(zhì)與抗體連接，分別構(gòu)成放射性免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物與免疫毒素。通過基因工程方法可以制成融合蛋白（fusion protein），融合蛋白的抗體部分一般為單鏈抗體scFv；相當(dāng)于“彈頭”的部分一般為毒素片段、細(xì)胞因子或肽類藥物。

以上所述用于治療的單克隆抗體、抗體片段、基因工程改造的抗體以及免疫偶聯(lián)物均可統(tǒng)稱為抗體藥物（antibody-based drugs），亦稱為單克隆抗體治療劑（monoclonal antibody therapenties），抗體治療劑。此類抗體藥物通過細(xì)胞工程方法或基因工程方法或兼用兩種方法制備，亦可稱之為抗體工程藥物。

5、應(yīng)用于臨床的抗體藥物

抗體藥物的研制，在生物技術(shù)藥物領(lǐng)域中占有突出的地位。目前處于臨床前與臨床研究階段的抗體藥物品種數(shù)量，在生物技術(shù)藥物中位居前列。研究開發(fā)中的抗體藥物品種繁多，用途廣泛，可能用于治療的疾病包括癌癥、病毒及其他傳染性疾病、心血管病以及免疫系統(tǒng)疾患等，其中治療癌癥者占*。目前我國已批準(zhǔn)的診斷性單抗有31個(gè)，已有8個(gè)治療性單抗產(chǎn)品獲準(zhǔn)在我國上市應(yīng)用，其中5個(gè)為國外進(jìn)口產(chǎn)品，此外還有多個(gè)治療性產(chǎn)品處在臨床試驗(yàn)階段。已被中國SFDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物如下表。